Các hợp chất racemic gốc racemorphan được mô tả đầu tiên trong một ứng dụng bằng sáng chế Thụy Sĩ và Mỹ từ Hoffmann-La Roche vào năm 1946 và 1947, tương ứng; một bằng sáng chế đã được cấp vào năm 1950. Một độ phân giải của hai chất đồng phân của racemorphan với axit tartaric đã được công bố vào năm 1952,[35] và DXM đã được thử nghiệm thành công vào năm 1954 như một phần của nghiên cứu do Hải quân Hoa Kỳ và CIA thực hiện về các chất thay thế không gây nghiện cho codein.[36] DXM đã được FDA chấp thuận vào năm 1958 dưới dạng thuốc chống nôn không kê đơn.[35] Như đã được hy vọng ban đầu, DXM là một giải pháp cho một số vấn đề liên quan đến việc sử dụng codein phosphate như một chất ức chế ho, như thuốc an thần và thuốc phiện, nhưng giống như thuốc gây mê phân ly phencyclidine và ketamine, DXM sau đó đã được sử dụng.[35][37]

Trong những năm 1960 và 1970, dextromethorphan đã có sẵn ở dạng máy tính bảng không cần kê đơn của thương hiệu Romilar. Năm 1973, Romilar đã được đưa ra khỏi kệ sau khi bùng nổ doanh số vì thường xuyên bị lạm dụng. Vài năm sau, các sản phẩm có mùi vị khó chịu đã được giới thiệu (như Robitussin, Vicks-44 và Dextrotussion), nhưng sau đó, các nhà sản xuất tương tự đã bắt đầu sản xuất các sản phẩm có hương vị tốt hơn.[37] Sự ra đời của truy cập internet rộng rãi vào những năm 1990 cho phép người dùng phổ biến nhanh chóng thông tin về DXM và các nhóm thảo luận trực tuyến được hình thành xung quanh việc sử dụng và mua lại thuốc. Đầu năm 1996, bột DXM HBr có thể được mua với số lượng lớn từ các nhà bán lẻ trực tuyến, cho phép người dùng tránh tiêu thụ DXM trong các chế phẩm xi-rô.[35] Kể từ ngày 1 tháng 1 năm 2012, dextromethorphan bị cấm bán cho trẻ vị thành niên ở Tiểu bang California và Tiểu bang Oregon kể từ ngày 1 tháng 1 năm 2018, ngoại trừ theo toa của bác sĩ.[38] Một số tiểu bang khác cũng đã bắt đầu điều chỉnh việc bán dextromethorphan cho trẻ vị thành niên.

Tại Indonesia, Cơ quan kiểm soát thực phẩm và dược phẩm quốc gia (BPOM-RI) đã cấm bán thuốc dextromethorphan một thành phần có hoặc không có đơn thuốc. Indonesia là quốc gia duy nhất trên thế giới biến dextromethorphan thành phần bất hợp pháp ngay cả khi kê đơn [39] và những người vi phạm có thể bị truy tố bởi pháp luật. Cơ quan chống ma túy quốc gia (BNN RI) thậm chí còn đe dọa sẽ thu hồi giấy phép của các nhà thuốc và cửa hàng thuốc nếu họ vẫn còn tồn kho dextromethorphan và sẽ thông báo cho cảnh sát để truy tố hình sự.[40] Do quy định này, 130 loại thuốc đã bị rút khỏi thị trường, nhưng các loại thuốc có chứa dextromethorphan đa thành phần có thể được bán qua quầy.[41] Trong thông cáo báo chí chính thức của mình, BPOM-RI cũng tuyên bố rằng dextromethorphan thường được sử dụng thay thế cho cần sa, amphetamine và heroin bởi những kẻ lạm dụng ma túy, và việc sử dụng nó như một chất chống hoành hành ngày nay ít có lợi hơn.[42]